Определение

Под реакцией отторжения понимают комплекс иммунологических и клинических реакций, возникающих в ответ на взаимодействие организма акцептора и ткани или органа донора.

Международная классификация болезней

Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

                Z94.0 Наличие трансплантированной почки

        N16.5 Тубулоинтерстициальное поражение почек при отторжении трансплантата  (Т86.-)

Классификация, формулировка диагноза

В Ростовской области операции трансплантации органов и тканей не производятся, однако проживает порядка двадцати больных с почечным трансплантатом, требующих грамотного ведения.

Все больные в течение всего периода функционирования трансплантата получают иммуносупрессивную терапию, целью которой является предупреждение, а при их развитии и лечение реакций отторжения трансплантата.

В раннем послеоперационном периоде возможно развитие ОПН трансплантата, терапия которого заключается в проведении наряду с иммуносупрессией гемодиализа по обычной схеме.

Грозным осложнением является отторжение почечного трансплантата. Выделяют следующие виды отторжения:

1         Сверхострое отторжение

2         Ускоренное отторжение

3         Острое отторжение

4         Хроническое отторжение

Обследование

Обязательные лабораторные исследования

1         ОАМ (минимум двухкратно, но не реже 1 р/нед, затем не реже 1 р/2 нед)

2         Моча по Нечипоренко (минимум двухкратно, но не реже 1 р/нед, затем не реже 1 р/2 нед)

3         Биохимическое исследование крови: креатинин, мочевина, общий белок, общий билирубин, калий, натрий (минимум двухкратно, затем не реже 1 р/3 мес)

4         ОАК (минимум двухкратно, затем не реже 1р/3 мес)

5         КЩС-грамма (при ускоренном и остром отторжении, ОПН)

6         Проба Реберга или определение СКФ по формуле Кокрофта-Голта (не реже 1 р/3 мес)

7         Иммунограмма (не реже 1 р/год, при каждом эпизоде отторжения)

8         Проба Зимницкого, проба с сухоядением (при хроническом отторжении)

9         Посев крови и мочи на стерильность (при ускоренном и остром отторжении, ОПН)

Обязательные инструментальные исследования

1         УЗИ почечного трансплантата (не реже 1 р/3 мес)

2         УЗДГ сосудов почечного трансплантата (не реже 1 р/3 мес)

3         Радиоизотопная реноангиосцинтиграфия (при хроническом отторжении) (в случае отсутствия предоставления услуги по ОМС – дополнительное исследование)

Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования

1         Концентрация циклоспорина А в крови (при выполнении в области – обязательное исследование)

2         Определение титра основных групп цитотоксических АТ (при выполнении в области – обязательное исследование)

3         Гемостазиограмма

4         КЩС-грамма

Консультации специалистов по показаниям. Во всех случаях – нефролог.

Диагностика

Сверхострое отторжение

Обусловлено наличием предсуществующих АТ к АГ донора. Сразу после трансплантации, а иногда и во время её проведения развивается реакция отторжения, проявляющаяся микротромбообразованием в сосудах трансплантата. При гистологическом исследовании почки видны скопления полиморфноядерных лейкоцитов в капиллярах клубочков и в перитубулярных капиллярах с последующим поражением эндотелия и тромбозом капилляров.

Ускоренное отторжение

Развивается в первые 4 дня после операции и связано как с наличием предсуществующих АТ к АГ донора, но в значительно меньшем количестве, чем при сверхостром отторжении, таки и клеточными иммунными реакциями. Характеризуется снижением диуреза, повышением креатинина крови, увеличением размеров и уплотнением трансплантата, лихорадкой, артериальной гипертензией. При гистологическом исследовании нефробиоптата почки отмечается невыраженная очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция с очагами незначительно выраженного тубулита.

Острое отторжение

Может развиться на любом этапе существования почечного трансплантата. В основе развития лежит иммунная реакция в отношении HLA, которая реализуется механизмами клеточного иммунитета по типу гиперчувствительности замедленного типа. Клинически проявляется снижением диуреза и экскреции натрия с мочой, задержкой жидкости, повышением креатинина на 50 мкмоль/л и более, повышением АД, лихорадкой, увеличением размеров и уплотнением трансплантата, болью в области трансплантата. При УЗИ выявляется увеличение размеров трансплантата на 1 см и более, повышение индекса периферического сосудистого сопротивления. Регистрируется снижение кровотока в трансплантате (УЗДГ почечных сосудов, радиоизотопная реноангиография с 99mTc).

При морфологическом исследовании нефробиоптата выделяют три степени повреждений:

1 степень характеризуется выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией интерстиция с умеренно выраженным тубулитом.

2 степень характеризуется выраженной мононуклеарной инфильтрацией с выраженным тубулитом, пролиферацией и отёком эндотелия артерий, утолщением интимы.

3 степень проявляется выраженным интимальным или трансмуральным артериитом с фибринозными изменениями и некрозом гладкомышечных клеток медии артерий. Может выявляться очаговый инфаркт трансплантата и интерстициальные кровоизлияния.

Хроническое отторжение трансплантата

Клинически оно определяется как постепенное прогрессирующее снижение функции трансплантата при отсутствии каких-либо видимых причин. Снижению функции сопутствует АГ, в большинстве случаев ещё до повышения креатинина крови выявляется протеинурия различной степени выраженности, микрогематурия.

Гистологическая характеристика нефробиоптата может иметь различную степень выраженности:

1 степень характеризуется незначительным фиброзом интерстиция и атрофией канальцев, незначительным фиброзным утолщением интимы артерий, невыраженной хронической трансплантационной гломерулопатией.

2 степень характеризуется умеренным фиброзом интерстиция и атрофией канальцев, умеренным фиброзным утолщением интимы артерий, умеренной хронической трансплантационной гломерулопатией.

3 степень проявляется выраженным фиброзом интерстиция и атрофией канальцев, выраженным фиброзным утолщением интимы артерий, выраженной хронической трансплантационной гломерулопатией.

В таблице 21 приведена дифференциальная диагностика ОПН, реакции острого отторжения и других состояний.

Характеристика лечебных мероприятий (по Шабанову Л.Н. и соавт., 1998)

Все больные получают иммуносупрессивную терапию, включающую в себя цитостатики, ГКС, антилимфоцитарный и др. иммуноглобулины, моноклональные АТ, мофетила микофенолат, такролимус. Иммуносупрессивная терапия подбирается нефрологом-трансплантологом отделения трансплантации и коррекктируется им по телефону или при консультации или госпитализации в отделение. Для нефрологов и терапевтов области большое значение имеет предупреждение и своевременное лечение реакций отторжения.

Сверхострое отторжение

Удаление трансплантата.

Ускоренное отторжение

Показано применение в течение 2 недель антитимоцитарного глобулина (3-5 мг/кг/сут) в сочетании с плазмаферезом.

Таблица 21

Дифференциальный диагноз ОПН, острого отторжения, нефротоксического действия ЦсА и нарушений уродинамики (Шабанова Л. Н. и др., 1998)

Острое отторжение

Пульс-терапия ГКС (500 мг метилпреднизолона в/в капельно ежедневно или через день, на курс 2-3 г). При частичном клиническом эффекте пульс-терапии (уровень креатинина снизился, но не возвратился к исходному) можно увеличить энтеральную дозу преднизолона до 30-40 мг/сут на 3-4 недели с последующим снижением дозы до исходной.

При неэффективности ГКС проводится курс лечения антитимоцитарным глобулином (3-5 мг/кг/сут в течение 5-7 сут),в дальнейшем для предупреждения рецидивов отторжения лечение может проводиться в профилактической дозе (1-2 мг/кг/сут в течение трёх недель).

При рефрактерности к ГКС препаратом выбора является ОКТ 3 (анти-CD 3) по 5 мг/сут в течение 14 дней.

В случаях тяжёлого отторжения лечение может быть начато с применения антитимоцитарного глобулина и ОКТ 3.

Хроническое отторжение трансплантата

Профилактика направлена на увеличение срока функционирования трансплантата и заключается в следующем:

1)     Профилактика острого отторжения.

2)     Адекватная поддерживающая иммуносупрессивная терапия.

3)     Профилактика инфекционных осложнений.

4)     Предупреждение избытка веса.

5)     Коррекция артериальной гипертензии.

При утрате функции аллотрансплантата основу лечения составляет диализная терапия с возможным повторным проведением трансплантации почки.

Повторная трансплантация рекомендуется при следующих условиях:

1         При длительности функционирования первого трансплантата в течение 6 мес и более;

2         При неиммунной причине его утраты;

3         При низком титре предсуществующих АТ в сыворотке реципиента;

4         Не ранее, чем через 6 мес после возобновления гемодиализа в том случае, если функция первого трансплантата была утрачена в течение года после операции в связи с отторжением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные протоколы являются первым областным стандартом по диагностике и лечению в нефрологии. В протоколы не включён ряд патологических состояний, подробное рассмотрение которых проводится в соответствующих разделах медицины (нефропатия беременных, поражение почек при акромегалии, гипер- и гипотиреозе, периодической болезни, кистозные болезни почек). Часть представленных диагностических и лечебных технологий в настоящее время проходит этап становления и поэтому может модернизироваться со временем.

В том случае, если исследование электролитов крови является недоступным в ЛПУ, возможно определение косвенных признаков лабораторных аномалий. При невозможности определения концентрации калия, натрия, кальция крови необходимо определить косвенные признаки гипер- или гипокалиемии, гипер- или гипонатриемии, гипер- или гипокальциемии и обязательно отразить их наличие или отсутствие в истории болезни, а также причину, по которой исследование не проводилось.

ЛИТЕРАТУРА

1      Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом. Москва, 2003.

2      Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 1. – М.: Медиа Сфера. - 2003. – 162 с.

3      Лапин С.В., Тополян А.А. Иммунологическая диагностика поражений почек при васкулитах. Нефрология. – 2003. - № 1. – С.109-120.

4      Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 13-е в 2-х томах. Харьков.: Торсинг. – 1998. – 560 с.

5      Мухин Н. А., Хасабов Н. Н., Невраева О. Г. и др. Паранеопластические поражения почек. Терапевтический архив. - 1986. - № 8. – С. 111 – 115.

2.     Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М.:Геотар-Медю – 2002. – 384 с.

3.     Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Москва: ВНОК. 2001.

4.     Нефрология. Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина. - 2001.

5.     Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. М.: МИА. – 1999. – 363 с.

6.     Рябов С. И. Нефрология. Спецлит, СПб, 2000. - 672 с.

7.     Стецюк Е.А. Основы гемодиализа. М.: Геотар-Мед. – 2001.

8.     Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Чучалин А.Г. Кукес В.Г. Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. Смоленск: СГМА – 2002.

9.     Формулярная система. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Выпуск 4. М.: 2003. – 928 с.

10.   Чупрасов В.Б. Программный гемодиализ. СПб.: Фолиант. - 2001. – 256 с.

11.   Шабанов Л.Н., Кабаков А.Б., Акимова С.Л. Трансплантация почки. С-Пб: Ренкор. – 1998. – 47 с.

12.   Шулутко Б.И. Нефрология. СПб.: Ренкор. - 2002. – 780 с.

13.   Яковлев С.В., Деревянко И.И. Клинические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей // РМЖ. – 2003. - Т. 1. - №2.

14.   Albright RC Jr. Acute renal failure: a practical update. Mayo Clin Proc 2001;76:67-74.

15.   Brenner B.M. The kidney. USA. – Brenner & Rector`s. - 1995.

16.   Independent Health Facilities. Clinical Practice Parameters and Facility Standards. Haemodialysis. The College of Physicians and Surgeons of Ontario. 2001. 47 p.

17.   MOH Clinical Practice guideline. Glomerulonephritis. 6/2001. 132 p.

18.   Nissenson A.R., Fine R. N. Dialysis therapy. 1995. – 410 p.

19.   NKF K/DOQI GUIDELINES. 1997, 2000. update 2003.

20.   Parmar M.S. Chronic renal disease. BMJ 2002;325:85-90.

21.   Rodriquez-Iturbe B. Acute endocapillary Glomerulonephritis || Clinical Nephrology on CD-ROM (Copyrithts 1997, OUP).

22.   Zollinger H., Mihatsch M. Renal pathology in biopsy. Springer-Verlag: Berlin. 1978. – 684 p.